www.eco-union.org – Efek Berbahaya dari Nikotin bagi Tubuh Manusia. Dengan munculnya terapi pengganti nikotin, konsumsi nikotin meningkat. Nikotin dianggap sebagai alternatif tembakau yang lebih aman. Monograph IARC tidak memasukkan nikotin sebagai karsinogen. Namun ada berbagai penelitian yang menunjukkan sebaliknya. Kami melakukan tinjauan ini untuk secara khusus mengevaluasi efek nikotin pada berbagai sistem organ. Pencarian dengan bantuan komputer dari database Medline dan PubMed dilakukan dengan menggunakan kombinasi kata kunci. Semua penelitian pada hewan dan manusia yang menyelidiki hanya peran nikotin dimasukkan. Nikotin menimbulkan beberapa bahaya kesehatan. Ada peningkatan risiko gangguan kardiovaskuler, pernapasan, dan gastrointestinal. Respon imun menurun dan juga berdampak buruk pada kesehatan reproduksi. Ini mempengaruhi proliferasi sel, stres oksidatif, apoptosis, mutasi DNA oleh berbagai mekanisme yang menyebabkan kanker. Ini juga mempengaruhi proliferasi tumor dan metastasis dan menyebabkan resistensi terhadap agen terapi kemo dan radio. Penggunaan nikotin perlu diatur. Penjualan nikotin harus di bawah pengawasan tenaga medis terlatih.
Tembakau adalah penyebab utama kanker yang dapat dicegah. WHO memperkirakan sekitar 1,27 miliar pengguna tembakau di seluruh dunia. Konsumsi tembakau saja menyebabkan hampir 5,4 juta kematian per tahun dan satu miliar orang mungkin meninggal pada abad ini jika konsumsi tembakau global tetap pada tingkat saat ini. Perjanjian internasional yang dipelopori oleh WHO pada tahun 2003 dan ditandatangani oleh 170 negara, bertujuan untuk mendorong pemerintah mengurangi produksi, penjualan, iklan distribusi, dan promosi produk tembakau. Meskipun mendapat tentangan keras dari Industri, perjanjian tersebut terus membuat kemajuan dalam mencapai tujuannya untuk mengontrol tembakau secara menyeluruh di seluruh dunia. Seiring dengan pembatasan konsumsi tembakau, ada permintaan yang meningkat untuk penghentian penggunaan tembakau. Pengobatan farmakologis untuk kecanduan nikotin tetap menjadi bidang penelitian aktif. Ada banyak olahan nikotin (permen karet nikotin, penutup mulut, rokok elektrik dan bahan penghirup) yang tersedia secara bebas di sebagian besar belahan dunia. Produk-produk ini sedang gencar dipromosikan dan dipasarkan sebagai obat ajaib. Permen karet nikotin tersedia dalam sediaan 2 mg dan 4 mg yang masing-masing mengirimkan sekitar 1 mg dan 3 mg nikotin ke aliran darah. Rokok elektrik, alat pengiriman nikotin yang canggih, menghasilkan nikotin dalam bentuk uap dan sangat mirip dengan tindakan merokok. Saat ini, produk-produk ini menyumbang sekitar 1% dari total konsumsi nikotin dan menunjukkan tren yang meningkat di sebagian besar negara.
Nikotin terkenal memiliki efek samping sistemik yang serius selain sangat membuat ketagihan. Ini mempengaruhi jantung, sistem reproduksi, paru-paru, ginjal dll. Banyak penelitian secara konsisten menunjukkan potensi karsinogeniknya. Satu-satunya penggunaan nikotin yang diketahui adalah sebagai insektisida sejak abad ke-17. Setelah Perang Dunia II, penggunaannya telah menurun karena ketersediaan pestisida yang lebih murah dan lebih kuat yang tidak terlalu berbahaya bagi mamalia. Badan Perlindungan Lingkungan Amerika Serikat telah melarang penggunaan nikotin sebagai pestisida mulai 1 Januari 2014. India, salah satu penghasil dan pengekspor nikotin sulfat terbesar, semakin melarang penggunaannya sebagai pestisida pertanian. Kami melakukan tinjauan ini untuk mengevaluasi efek merugikan sistemik dari nikotin.
BAHAN DAN METODE
Pencarian dengan bantuan komputer dari database Medline dan PubMed dilakukan menggunakan kombinasi yang berbeda dari kata kunci “nikotin”, “komposisi kimia”, “riwayat”, “metabolisme”, “kecanduan”, “kanker”, “beracun”, “sistem endokrin” , “Sistem kardiovaskular,” “sistem pernapasan,” “karsinogenesis paru,” sistem pencernaan, “” sistem kekebalan, “” mata, “” katarak, “” sistem saraf pusat, “” sistem ginjal, “” sistem reproduksi, ” “Siklus menstruasi”, “oosit”, “janin”,. Penumpukan pencarian awal dilakukan dengan menggunakan “Nikotin / efek samping” [Mesh], yang menunjukkan 3436 artikel. Artikel dianalisis dan 90 artikel relevan dimasukkan dalam tinjauan. Semua penelitian pada hewan dan manusia yang menyelidiki peran nikotin pada sistem organ dianalisis. Studi yang mengevaluasi penggunaan tembakau dan merokok dikeluarkan. Semua kemungkinan efek fisiologis dipertimbangkan untuk tinjauan ini. Kami tidak mengecualikan penelitian yang melaporkan efek menguntungkan dari nikotin. Tujuannya adalah untuk melihat efek nikotin tanpa efek perancu dari toksin dan karsinogen lain yang ada dalam tembakau atau asap tembakau.
SIFAT KIMIA DAN METABOLISME
Nikotin pertama kali diekstraksi dari tembakau oleh dokter Jerman Wilhelm Heinrich Posselt dan Karl Ludwig Reimann. Nikotin, alkaloid kuat, dalam bentuk murni berupa cairan bening dengan bau khas. Ini berubah menjadi coklat saat terkena udara. Ini larut dalam air dan secara istimewa memisahkan dari pelarut organik. Ini adalah amina yang terdiri dari cincin piridin dan pirolidin.
Nikotin adalah senyawa dibasa dan ketersediaan serta penyerapan dalam tubuh manusia bergantung pada pH larutan. Penyerapan dapat terjadi melalui mukosa mulut, paru-paru, kulit atau usus. Peningkatan pH suatu larutan menyebabkan peningkatan konsentrasi nikotin lipofilik yang tidak bermuatan, dalam bentuk ini ia dapat secara aktif melewati semua membran biologis. Penambahan kapur mati dan catechu ke tembakau meningkatkan penyerapan nikotin dari rongga mulut.
Nikotin setelah tertelan, diserap dan dimetabolisme oleh hati. Proses metabolisme dapat dikategorikan menjadi dua fase. Pada fase I terjadi oksidasi mikrosomal dari nikotin melalui beberapa jalur. Hal ini menyebabkan pembentukan berbagai metabolit seperti cotinine dan nornicotine, demethyl cotinine, trans-3-hydroxycotinine dan d- (3-pyridyl) -g-methylamino butyric acid. Setelah itu dalam fase II ada N’- dan O’-glukuronidasi metabolit dan ekskresi melalui urin, feses, empedu, air liur, keringat, dll. 5-10% eliminasi dilakukan dengan ekskresi ginjal dari nikotin yang tidak berubah, namun ada reabsorpsi dari kandung kemih ketika pH urin tinggi. Ada bukti bahwa nitrosasi nikotin in vivo dapat menyebabkan pembentukan N-nitrosonornicotine (NNN) dan 4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone (NNK). yang dikenal sangat karsinogenik. Peradangan di rongga mulut meningkatkan risiko nitrosasi endogen.
MEKANISME AKSI
Nikotin bekerja melalui 3 mekanisme utama, menghasilkan efek fisiologis dan patologis pada berbagai sistem organ.
- Transmisi ganglionik.
- Reseptor asetilkolin nikotinat (nAChRs) pada sel chromaffin melalui katekolamin.
- Stimulasi sistem saraf pusat (SSP) dari nAChRs.
Studi pencitraan otak menunjukkan bahwa nikotin secara akut meningkatkan aktivitas di korteks prefrontal dan sistem visual. Ada pelepasan berbagai neurotransmitter yang penting dalam imbalan yang diinduksi obat. Nikotin juga menyebabkan peningkatan stres oksidatif dan apoptosis neuron, kerusakan DNA, spesies oksigen reaktif, dan peningkatan lipid peroksida. nAChR awalnya dianggap terbatas pada sel saraf, namun, penelitian telah mengidentifikasi nAChR fungsional dalam jaringan di luar sistem saraf. Tindakan pada reseptor nikotinik menghasilkan berbagai macam efek akut dan jangka panjang pada sistem organ, penggandaan sel dan apoptosis, di seluruh tubuh.
EFEK DAN TOKSISITAS SEGERA
Nikotin pada aplikasi langsung pada manusia menyebabkan iritasi dan sensasi terbakar di mulut dan tenggorokan, peningkatan air liur, mual, sakit perut, muntah dan diare. Efek gastrointestinal tidak terlalu parah tetapi dapat terjadi bahkan setelah paparan kulit dan pernapasan. Efek langsung yang dominan seperti yang terlihat pada penelitian pada hewan dan pada manusia terdiri dari peningkatan denyut nadi dan tekanan darah. Nikotin juga menyebabkan peningkatan asam lemak bebas plasma, hiperglikemia, dan peningkatan tingkat katekolamin dalam darah. Ada penurunan aliran darah koroner tetapi peningkatan aliran darah otot rangka. peningkatan laju pernapasan menyebabkan hipotermia, keadaan hiperkoagulasi, menurunkan suhu kulit, dan meningkatkan viskositas darah.
Nikotin adalah salah satu yang paling beracun dari semua racun dan memiliki onset kerja yang cepat. Selain tindakan lokal, organ target adalah sistem saraf perifer dan pusat. Pada keracunan berat, terdapat tremor, sujud, sianosis, dyspnea, kejang, progresi hingga kolaps dan koma. Bahkan kematian dapat terjadi karena kelumpuhan otot pernafasan dan / atau gagal pernafasan sentral dengan LD50 pada orang dewasa sekitar 30-60 mg nikotin. Pada anak-anak, LD50 sekitar 10 mg.
PENYAKIT TEMBAKAU HIJAU
Ini adalah bentuk akut toksisitas nikotin yang diketahui terjadi akibat penanganan daun tembakau hijau, dengan gejala yang berlangsung dari 12 hingga 24 jam. Gejala akut termasuk sakit kepala, mual, muntah, pusing, kehilangan nafsu makan, kelelahan dan takiaritmia. Tidak ada kematian yang signifikan yang telah dilaporkan karena penyakit tembakau hijau (GTS) tetapi secara signifikan mempengaruhi kesehatan pekerja di industri tembakau.
KECANDUAN NIKOTIN
Nikotin adalah salah satu zat yang paling membuat ketagihan. Ahli bedah AS (2010) telah menyimpulkan bahwa nikotin sama adiktifnya dengan kokain atau heroin. Nikotin berinteraksi dengan reseptor asetilkolin nikotinat dan menstimulasi transmisi dopaminergik. Hal ini pada gilirannya merangsang pusat penghargaan dan bertanggung jawab atas peningkatan suasana hati dan peningkatan nyata dalam fungsi kognitif. Dengan stimulasi kronis oleh nikotin, neuron GABAergic menjadi tidak peka dan dengan demikian kehilangan efek penghambatannya pada dopamin. Hal ini pada gilirannya memperkuat kecanduan dengan menimbulkan nafsu keinginan. Efek ini telah terbukti mempengaruhi gen CYP2A6 dan menyebabkan ketergantungan pada nikotin yang diwariskan. Penelitian telah menunjukkan ketergantungan nikotin ditularkan secara maternal dan grand maternally melalui mekanisme epigenetik.
PENGARUH TERHADAP METABOLISME
Nikotin menyebabkan pelepasan katekolamin dan menstimulasi sistem otonom. Ada peningkatan sintesis glikogen karena stimulasi α-adrenoseptor. Hal ini menyebabkan penurunan kadar glukosa darah puasa. Ini juga menyebabkan lipolisis sehingga menurunkan berat badan. Nikotin mempengaruhi resistensi insulin dan merupakan predisposisi sindrom metabolik. Dalam sebuah penelitian pada hewan, paparan pranatal bersifat toksik bagi sel β pankreas dan menyebabkan penurunan populasi sel B, sehingga meningkatkan risiko diabetes.
NIKOTIN DAN KANKER
Stimulasi nAChR oleh nikotin memiliki efek biologis pada sel yang penting untuk inisiasi dan perkembangan kanker. Ini mengaktifkan jalur transduksi sinyal secara langsung melalui peristiwa yang dimediasi reseptor, memungkinkan kelangsungan hidup sel epitel yang rusak. Selain itu, nikotin adalah prekursor nitrosamin spesifik tembakau (TSNA), melalui nitrasi di rongga mulut. Ditunjukkan bahwa nitrosasi nikotin dapat menyebabkan pembentukan NNN dan NNK. Efek nikotin ini mungkin penting karena konsentrasinya yang tinggi pada tembakau dan produk pengganti nikotin. NNN dan NNK sangat karsinogenik.
Nikotin membentuk metabolit asam arakidonat yang menyebabkan peningkatan pembelahan sel. Mengikat ke Bcl-2 dan aksi pada faktor pertumbuhan endotel vaskular dan siklooksigenase-2 (COX-2) menyebabkan peningkatan proliferasi dan kelangsungan hidup kanker. Promosi angiogenesis tumor mempercepat pertumbuhan tumor yang dimediasi oleh aktivasi dan stimulasi β-adrenergik dari nAChRs. Nikotin juga menekan apoptosis oleh fosforilasi yang dimediasi oleh sinyal ekstraseluler yang diatur kinase dari Bcl-2. Studi terbaru menunjukkan bahwa nikotin, mengaktifkan faktor nuklear kappa B (NF-kB) – kelangsungan hidup bergantung sel kanker dan proliferasi.
Dalam sel normal, nikotin dapat merangsang sifat yang konsisten dengan transformasi sel dan tahap awal pembentukan kanker, seperti peningkatan proliferasi sel, penurunan ketergantungan seluler pada matriks ekstraseluler untuk bertahan hidup, dan penurunan penghambatan kontak. Dengan demikian, aktivasi nAChR di paru-paru dan jaringan lain oleh nikotin dapat meningkatkan karsinogenesis dengan menyebabkan mutasi DNA melalui efek promotor tumornya, nikotin bekerja secara sinergis dengan karsinogen lain dari knalpot mobil atau pembakaran kayu dan berpotensi memperpendek periode induksi kanker.
Baca Juga: 14 Senjata Paling Mematikan dalam Sejarah
Karsinogenesis paru-paru
Sebuah penelitian menghubungkan karsinogenesis paru oleh nikotin karena variasi genetik di CYP2B6. Eksposur simultan dengan hipoksia telah ditemukan menyebabkan kanker pada hamster. Cotinine telah ditemukan untuk mempromosikan tumorigenesis paru dengan menghambat jalur anti-apoptosis. Translokasi inti dari gen ARB1 oleh nikotin telah ditemukan dalam proliferasi dan progresi kanker paru non-sel kecil. Beberapa Studi telah menunjukkan bahwa nikotin memiliki peran penting dalam perkembangan tumor dan metastasis melalui CXCR4 dan meningkatkan angiogenesis. Pembawa lokus kerentanan kanker paru-paru dalam ekstrak DNA mereka lebih banyak nikotin. Perokok yang membawa gen CHRNA3 dan CHRNA5 ditemukan mengekstraksi lebih banyak nikotin dan sel-sel dengan demikian terkena dosis internal yang lebih tinggi dari nitrosamin karsinogenik yang diturunkan dari nikotin. [48] Selain itu modulasi jalur pensinyalan mitokondria menyebabkan resistensi terhadap agen kemoterapi.
Karsinogenesis usus besar
Peran karsinogenik dapat dimediasi oleh jalur MAPK / COX-2, ekspresi reseptor α-7 nAchR dan β-adrenergik, dan mi RNAs α-BTX antagonist. [50] Nikotin membentuk aduksi dengan DNA hati yang meningkatkan potensi mutagennya. aktivasi reseptor permukaan sel oleh nikotin menstimulasi kinase hilir yang dapat memediasi resistensi terhadap kemoterapi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa perokok yang terus merokok selama kemoterapi memiliki prognosis yang lebih buruk. Selain itu, mereka juga meningkatkan toksisitas dan menurunkan kemanjuran obat kemoterapi. Nikotin mempengaruhi gen periostin, α-7-nAChR dan penekanan e-cadherin yang menjelaskan mekanisme pertumbuhan, invasi dan metastasis kanker lambung. Nikotin berdampak negatif pada biologi tumor dengan mempromosikan angiogenesis, invasi tumor dan peningkatan risiko metastasis.
KANKER PANKREAS
Nikotin telah ditemukan untuk menginduksi adenokarsinoma pankreas pada model tikus, dengan merangsang neurotransmitter stres. Dalam penelitian lain nikotin mendorong pertumbuhan kanker paru-paru sel kecil dan kanker pankreas dalam cara yang bergantung pada reseptor. Ini juga meningkatkan metastasis tumor, dan resistensi terhadap apoptosis yang diinduksi gemcitabine, menyebabkan chemoresistance. Peningkatan regulasi MUC-4, aktivasi NF-kB dan GRP78 dan ekspresi Id1 dengan cara bergantung Src adalah kemungkinan mekanisme yang mengarah pada pertumbuhan tumor, metastasis dan resistensi obat kemoterapi.
KANKER PAYUDARA
Nikotin menyebabkan ekspresi berlebih cyclin D3 yang dimediasi α9-nAChR yang dapat menyebabkan transformasi sel epitel payudara normal dan menyebabkan kanker. Nikotin dan kotinin ditemukan ada dalam cairan payudara wanita menyusui. [59] Beberapa penelitian telah menemukan bahwa mekanisme yang dimediasi α9-nAChR menyebabkan peningkatan pertumbuhan tumor, metastasis dan sel tumor yang resisten terhadap obat kemoterapi pada kanker payudara.
SISTEM KARDIOVASKULAR
Efek hemodinamik akut dari merokok atau tembakau tanpa asap terutama dimediasi oleh aksi simpatomimetik. Intensitas efek hemodinamiknya lebih besar dengan pengiriman nikotin yang cepat. Nikotin menyebabkan pelepasan katekolamin baik secara lokal maupun sistemik yang menyebabkan peningkatan denyut jantung, tekanan darah, dan kontraktilitas jantung. Ini mengurangi aliran darah di pembuluh darah dan koroner; dan meningkatkan aliran darah di otot rangka. Karena pengiriman oksigen miokard yang terbatas maka kerja jantung berkurang. Dalam sebuah penelitian, mengunyah permen karet nikotin dosis rendah (4 mg) oleh bukan perokok yang sehat menumpulkan peningkatan aliran darah koroner yang terjadi dengan peningkatan denyut jantung yang dihasilkan oleh pacu jantung. Jadi, rangsangan yang terus menerus oleh nikotin dapat berkontribusi pada Penyakit Vaskular Koroner dengan menghasilkan iskemia miokard akut. Dengan adanya penyakit koroner, disfungsi miokard dapat diperburuk. Dalam percobaan terkontrol plasebo yang menghasilkan iskemik sementara pada anjing yang dibius, disfungsi miokard diproduksi pada dosis, yang tidak mengubah denyut jantung, tekanan darah, atau aliran darah atau nekrosis miosit.
Nikotin mengubah karakteristik struktural dan fungsional dari otot polos pembuluh darah dan sel endotel. Ini meningkatkan pelepasan faktor pertumbuhan fibroblast dasar dan menghambat produksi mengubah faktor pertumbuhan-β1. Efek ini menyebabkan peningkatan sintesis DNA, aktivitas mitogenik, proliferasi endotel, dan peningkatan pembentukan plak aterosklerotik. Neovaskularisasi yang dirangsang oleh nikotin dapat membantu perkembangan plak aterosklerotik. Efek ini menyebabkan penebalan miointimal dan perubahan aterogenik dan iskemik, meningkatkan kejadian hipertensi dan gangguan kardiovaskular. Sebuah penelitian pada anjing menunjukkan efek merusak dari nikotin pada jantung.
Tindakan reseptor asetilkolin nikotinat pada proliferasi otot polos vaskular dan neovaskularisasi plak meningkatkan risiko gangguan arteri perifer. Dalam model murine dari iskemia tungkai belakang, paparan jangka pendek terhadap nikotin secara paradoks meningkatkan kepadatan kapiler dan meningkatkan aliran darah regional di tungkai belakang yang iskemik. Namun, paparan jangka panjang terhadap nikotin selama 16 minggu (sekitar sepertiga dari masa hidup tikus) sebelum induksi iskemia melenyapkan respons angiogenik terhadap nikotin.
SISTEM PERNAPASAN
Efek nikotin pada sistem pernapasan ada dua. Pertama, secara langsung paparan lokal paru-paru terhadap nikotin melalui merokok atau nikotin yang dihirup, dan kedua melalui mekanisme sistem saraf pusat. Nikotin berperan dalam perkembangan emfisema pada perokok, dengan menurunkan elastin di parenkim paru dan meningkatkan volume alveolar. Nikotin merangsang refleks vagal dan ganglia parasimpatis dan menyebabkan peningkatan resistensi saluran napas dengan menyebabkan bronkokonstriksi. Nikotin mengubah respirasi melalui efeknya pada SSP. Efek stimulan dari bronkokonstriksi dan apnea meningkatkan ketegangan trakea dan menyebabkan beberapa gangguan pernapasan. Dalam sebuah penelitian, injeksi mikro nikotin diberikan ke kompleks pre botzinger dan nukleus yang berdekatan di otak. Pola penembakan sinyal otak dan pola pernapasan dipantau. Ada peningkatan frekuensi semburan dan penurunan amplitudo serta ritme pernapasan yang dangkal dan cepat.
SISTEM GASTROINTESTINAL
Penggunaan nikotin telah dikaitkan dengan Gastroesophageal Reflux Disorder (GERD) dan penyakit tukak lambung (PUD). Efek ini dimediasi oleh peningkatan asam lambung, sekresi pepsinogen dan efek stimulasi pada vasopresin. Tindakan pada jalur siklooksigenase juga meningkatkan risiko GERD dan PUD. Nikotin menyebabkan relaksasi otot polos dengan aksi oksida nitrat endogen sebagai neurotransmitter nonkolinergik noradrenergik. Penurunan tonus usus besar dan motilitas lambung dan penurunan tekanan sfingter esofagus bagian bawah mungkin menjadi alasan peningkatan insiden GERD.
Ada peningkatan insiden infeksi Helicobacter pylori yang resisten terhadap pengobatan pada perokok. Ini mempotensiasi efek racun H. pylori dengan aksinya pada sel parietal lambung. Efek ini mungkin disebabkan oleh respons nikotin yang dimediasi histamin.
SISTEM IMUNOLOGIS
Nikotin diketahui bersifat imunosupresif melalui mekanisme sentral dan perifer. Ini mengganggu transduksi sinyal yang dimediasi antigen dan reseptor dalam sistem limfoid yang menyebabkan penurunan respons imunologis. Populasi sel-T berkurang karena berhentinya siklus sel. Bahkan respons makrofag, yang membentuk pertahanan garis pertama melawan tuberkulosis menjadi tidak berfungsi dan menyebabkan peningkatan insiden tuberkulosis. Migrasi fibroblas dan sel inflamasi ke situs yang meradang berkurang. Ada penurunan epitelisasi dan adhesi sel sehingga ada penundaan penyembuhan luka serta peningkatan risiko infeksi pada individu yang terpapar nikotin.
Tindakan pada sumbu adrenal hipotalamus-hipofisis dan stimulasi sistem saraf otonom melalui jalur simpatis dan parasimpatis mempengaruhi sistem kekebalan. Jalur sekresi hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan pelepasan kortikotropin terpengaruh dan ini menyebabkan imunosupresi.
